Naltrexón/Bupropión Okrúhly stôl

Prezentácia na tému: "Naltrexón/Bupropión Okrúhly stôl"— Prepis prezentácie:

1 Naltrexón/Bupropión Okrúhly stôl
Valeant Slovakia

2 Definícia obezity EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5
Všeobecne definovaná ako nadmerná akumulácia tuku v tele Európskou lekárskou asociáciou (EMA)1 je definovaná ako Chronický klinický stav Zvyčajne vyžaduje dlhodobú liečbu, aby sa navodil a udržal úbytok hmotnosti Predpokladá sa, že vzniká z komplexnej interakcie genetických, metabolických, environmentálnych a behaviorálnych faktorov Európske usmernenia pre manažment obezity u dospelých2 Obezita je metabolické ochorenie (MKCH-10 pod kódom E66), ktoré dosiahlo rozmery epidémie Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) vyhlásila obezitu za najväčší globálny, chronický, zdravotný problém u dospelých, ktorý sa postupne mení vo viac závažný problém než je podvýživa. Obezita sa stala vstupnou bránou k zlému zdravotnému stavu. Zároveň sa stala aj jednou z hlavných príčin zdravotných postihnutí a smrti, ktoré ovplyvňujú nielen dospelých, ale aj detí a dospievajúcich na celom svete. EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Obezita je všeobecne definovaná ako nadmerná akumulácia tuku v tele.1 Európskou lekárskou asociáciou (EMA)1 je definovaná ako Chronický klinický stav Zvyčajne vyžaduje dlhodobú liečbu, aby sa navodil a udržal úbytok hmotnosti Predpokladá sa, že vzniká z komplexnej interakcie genetických, metabolických, environmentálnych a behaviorálnych faktorov Európske usmernenia pre manažment obezity u dospelých2 Obezita je metabolické ochorenie (MKCH-10 pod kódom E66), ktoré dosiahlo rozmery epidémie Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) vyhlásila obezitu za najväčší globálny, chronický, zdravotný problém u dospelých, ktorý sa postupne mení vo viac závažný problém než je podvýživa. Obezita sa stala vstupnou bránou k zlému zdravotnému stavu. Zároveň sa stala aj jednou z hlavných príčin zdravotných postihnutí a smrti, ktoré ovplyvňujú nielen dospelých, ale aj detí a dospievajúcich na celom svete. European Medical Association. Guideline On Clinical Evaluation Of Medicinal Products Used In Weight Control. Available at Accessed August 2016 European Guidelines for Obesity Management in Adults; Obes Facts 2015;8:402–424; © 2015 S. Karger GmbH, Freiburg 1662–4033/15/0086–0402$39.50/0

3 Obezita na Slovensku Situácia na Slovensku1
EMA 2007, p 3, para 2 Obezita na Slovensku EMA 2007, p 3, para 5 Situácia na Slovensku1 Podľa údajov z roku 2016 sa v pásme nadhmotnosti a obezity nachádza viac ako polovica slovenskej dospelej populácie (56,2%) Vo veku 18+ rokov je 7 z 10 slovenských mužov a 5 z 10 slovenských žien v pásme nadhmotnosti alebo obezity Priemerné BMI na Slovensku dosiahlo hodnotu 27(kg/m²) Jeden zo štyroch dospelých mužov a jedna zo štyroch dospelých žien má obezitu (BMI ≥ 30 kg/m2). EMA 2007, p 3, para 2 Nadhmotnosť a obezita EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Situácia na Slovensku1 Podľa údajov z roku 2016 sa v pásme nadhmotnosti a obezity nachádza viac ako polovica slovenskej dospelej populácie (56,2%) Vo veku 18+ rokov je 7 z 10 slovenských mužov a 5 z 10 slovenských žien v pásme nadhmotnosti alebo obezity Priemerné BMI na Slovensku dosiahlo hodnotu 27(kg/m²) Jeden zo štyroch dospelých mužov a jedna zo štyroch dospelých žien má obezitu (BMI ≥ 30 kg/m2). 1.

4 Obezita je asociovaná s mnohopočetnými komorbiditami
EMA 2007, p 3, para 2 Obezita je asociovaná s mnohopočetnými komorbiditami EMA 2007, p 3, para 5 3–7x zvýšenie výskytu DM2T,2 55% zvýšenie rizika depresií3 (ezofageálny ca, kolorektálny ca, ca pankreasu a žlčníka, ca obličiek, prsníka a tela maternice) v porovnaní s osobami s normálnou hmotnosťou u osôb s BMI≥ 30kg/m2 ~2x zvýšenie rizika pre ICHS a CMP1 5.5% rakovinových ochorení sa dá pričítať obezite4 EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Obezita je asociovaná s mnohopočetnými komorbiditami.1 (prosím, vymenujte) 2- 7 x zvýšenie rizika pre chronické obličkové ochorenie a ESRD (dialýza, transplantácia obličky) v porovnaní s osobami s normálnou hmotnosťou 1. Mathew B, et al. J Am Board Fam Med. 2008;21: Mokdad AH, et al. JAMA. 2003;289: Luppino FS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2010;67: Parkin DM, et al. Br J Cancer. 2011;105(suppl 2):S77-S81.

5 Zvýšenie KV rizika v závislosti od zvýšenia BMI/hmotnosti
EMA 2007, p 3, para 2 Zvýšenie KV rizika v závislosti od zvýšenia BMI/hmotnosti EMA 2007, p 3, para 5 Zvýšenie BMI o 1 Zvýšenie rizika ischemickej CMP o 4 % hemoragickej CMP o 6 % FP o 4 % SZ u mužov o 5 % a u žien o 7 % Zvýšenie telesnej hmotnosti o 10 kg Zvýšenie rizika ICHS o 12 % sTK vyšší o 3 mmHg dTK vyšší o 2,3 mmHg EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Ukázalo sa, že zvýšenie BMI o 1 kg/ m2 vedie k:1 Zvýšeniu rizika SZ o 7 % u žien a o 5 % u mužov. Obézne osoby mali 2-krát vyššie riziko SZ (ženy 2,17x; muži 1,9x). Riziko SZ je pritom nezávislé od veku, príjmu alkoholu, fajčenia a komorbidít ako sú hypertenzia, DM2 či anamnéza IM. Zvýšeniu výskytu FP o 4 % (obe pohlavia). Každé zvýšenie v rámci troch kategórií obezity podľa BMI zvyšuje riziko FP o 50 %. Zvyšuje riziko ischemickej CMP o 4 % Zvyšuje riziko hemoragickej CMP o 6 %. srdcové zlyhávanie (SZ) fibrilácia predsiení (FP) cievna mozgová príhoda (CMP) ischemická choroba srdca (ICHS) systolický tlak krvi (sTK) diastolický tlak krvi (dTK) Mandviwala T, Khalid U, Deswal A. Curr Atheroscler Rep (2016) 18: 21. DOI /s Upravené podľa Števlík J.; Kompendium Medicíny máj 2017; ISSN

6 Obezita významne skracuje dĺžku života1
EMA 2007, p 3, para 2 Obezita významne skracuje dĺžku života1 EMA 2007, p 3, para 5 BMI (kg/m2) Normálna hmotnosť Nadváha Obezita 18.5–24.9 30+ 25–29.9 Mierna obezita (BMI 30–35 kg/m2) Chorobná obezita (BMI 40–50 kg/m2) Skrátenie dĺžky života o ~3 roky Skrátenie dĺžky života o 8–10 rokov EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Obezita významne skracuje dĺžku života1 Mierna obezita skracuje priemernú dĺžku života o ~3 roky Chorobná obezita skracuje priemernú dĺžku života o ~8-10 rokov Každých 5kg/m2 nárastu BMI vedie k ~40 % nárastu vaskulárnej mortality Každých 5kg/m2 nárastu BMI vedie k ~40 % nárastu vaskulárnej mortality pre ischemickú chorobu srdca, cievnu mozgovú príhodu a ostatné cievne ochoreniaa aBased on a meta-analysis of 57 international prospective studies predominantly based in Europe, the United States, Israel, and Australia, including BMI information for 894,576 adults. BMI=body mass index. 1. Whitlock G, et al. Lancet. 2009;373:

7 Redukcia hmotnosti vedie k výrazným zdravotným benefitom
EMA 2007, p 3, para 2 Redukcia hmotnosti vedie k výrazným zdravotným benefitom EMA 2007, p 3, para 5 Významné zlepšenie KVS rizikových faktorov1 HbA1c, glykémia nalačno,TK, TAG, HDL-C Zlepšenie alebo remisia DM2T, DLP a Hypertenzie5 Zlepšenie s obezitou spojených komorbidít a zlepšenie kvality života2,3 Redukcia rizika rozvoja DM2T4 Významné zlepšenie pľúcnych funkcií6 EMA 2007, p 3, para 2 EMA 2007, p 3, para 5 Povedzte: Redukcia hmotnosti vedie k výrazným zdravotným benefitom. (Prosím vymenujte) CVD=cardiovascular disease; HbA1c=hemoglobin A1c; HDL=high-density lipoprotein. 1. Wing RR, et al. Diabetes Care. :2011;34: Hassan MK, et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27: Sarwer DB, et al. Eur Eat Disord Rev. 2015;23:  Hamman RF, et al. Diabetes Care. 2006;29: Courcoulas AP, et al. JAMA. 2013;310: Held M, et al. PLoS One. 2014;9:e

8 Naltrexón/Bupropión 8mg naltrexón HCl/90mg bupropión HCl
tablety s predĺženým uvoľňovaním

9 Naltrexón/Bupropión Liek s obsahom účinných látok naltrexón/bupropión je určený na kontrolu hmotnosti u dospelých pacientov Bupropión je inhibítor spätného vychytávania dopamínu a noradrenalínu schválený na použitie ako antidepresívum Naltrexón je antagonista opioidových receptorov schválený na liečbu závislosti na alkohole Kombinácia naltrexónu a bupropiónu využíva tento duálny mechanizmus účinku tak, že ovplyvňuje časti mozgu, ktoré zároveň regulujú hlad a dráhy odmeňovania Naltrexón aj bupropión, majú dobre známe bezpečnostné profily a sú používané na individuálnu liečbu po dobu viac ako 15 rokov Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Kombinácia naltrexónu a bupropiónu má aktivitu v hypotalame, čo vyvoláva udržateľnú redukciu chuti do jedla a môže ovplyvňovať dopamínový systém odmeňovania v zmysle zlepšenia kontroly príjmu potravy Povedzte: Kombinácia látok naltrexón/bupropión je určená na kontrolu hmotnosti u dospelých pacientov. Kombinácia naltrexónu a bupropiónu využíva duálny mechanizmus účinku na ovplyvnenie častí mozgu, ktoré regulujú hlad a dráhy odmeňovania. SPC lieku s obsahom naltrexónu a bupropiónu je dostupné na

10 Naltrexón/Bupropión – Indikácia
Indikácia a používanie lieku s obsahom látok naltrexón/bupropión Kombinácia naltrexónu/bupropiónu je indikovaná ako doplnok k nízkokalorickej diéte a zvýšenej telesnej aktivite, na kontrolu hmotnosti u dospelých pacientov (≥ 18 rokov) s počiatočným indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥30 kg/m2 (obezita) alebo ≥27 kg/m2 až < 30 kg/m2 (nadváha) pri súčasnej jednej alebo viacerých komorbiditách súvisiacich s telesnou hmotnosťou (napr. diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémii, alebo kontrolovanej hypertenzii.) Liečba liekom s kombináciou naltrexón/bupropión sa má po 16 týždňoch prerušiť, ak u pacienta nenastalo zníženie aspoň o 5% počiatočnej telesnej hmotnosti. Liek s kombináciou naltrexón/bupropión je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v Súhrne Charakteristických Vlastností Lieku (SPC). Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: Prosím, vymenujte indikácie. SPC lieku s obsahom naltrexón/bupropión je dostupné na

11 Naltrexón/Bupropión – Mechanizmus účinku
Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: Dve dráhy CNS hrajú kľúčovú úlohu v regulácii stravovacieho správania sa a váhy Bupropión stimuluje pro-opiomelanokortínové neuróny (POMC), ktoré uvoľňujú alfa-melanocyty stimulujúci hormón (α-MSH) a ß-endorfín. Naltrexón blokuje μ-opioidný receptor (MOP-R) a spätnú väzbu autoinhibície POMC neurónov spôsobenú ß-endorfínom. Naltrexón/bupropión má taktiež za úlohu ovplyvňovať príjem potravy pomocou dráh odmeňovania, čo môže ovplyvňovať stravovacie správanie ako napríklad baženie po chutnom jedle BUPROPIÓN NALTREXÓN

12 Diétne a kondičné poradenstvo
Účinnosť a bezpečnosť naltrexónu/bupropiónu sa hodnotila v komplexnom klinickom vývojovom programe1 Klinický program pozostáva zo 4 multicentrických 56 týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií 3. fázy (n=4536) NB-3011 (n=1742) GREENWAY NB-3032 (n=1496) APOVIAN NB-302 BMOD3 (n=793) WADDEN NB-304 DM2T4 (n=505) HOLLANDER Dizajn štúdie Populácia Strava a cvičenie Dávka a randomizácia (liečivo:placebo) 56-týždňová, placebom kontrolovaná klinická štúdia, zahŕňajúca 4-týždňovú eskaláciu dávky1-5,a,b BMI ≥30 a ≤45 kg/m2 BMI ≥27 a ≤45 kg/m2 (s komorbiditami)1-4 BMI ≥27 a ≤45 kg/m2 Diabetes typu 2 4 Diétne a kondičné poradenstvo Intenzívny BMOD5 Diétne a kondičné poradenstvo5 Povedzte: Ako ukazuje tabuľka, klinické skúšania vo fáze III mali všade ten istý základný dizajn.1 Všimnite si inklúzne kritériá BMI pre každú z týchto štúdií: NB-301, NB-303 a NB-302 BMOD zahŕňali pacientov s obezitou s BMI ≥30 a ≤45 kg/m2, alebo BMI ≥27 a ≤45 kg/m2 pre pacientov s obezitou a nadváhou s kontrolovanou hypertenziou a/alebo kontrolovanou dyslipidémiou.2-4 NB-304 DM2T zahŕňala pacientov s BMI ≥27 a ≤45 kg/m2 s diabetes mellitus 2 Typu s alebo bez kontrolovanej hypertenzie a/alebo kontrolovanou dyslipidémiou.5 Diétne a kondičné poradenstvo pre NB-301 a NB-303 sa realizovalo na začiatku, v 12. týždni, 24. týždni, 36. týždni, a v 48. týždni štúdie.2,3 Pre NB-304 DM2T, diétne a kondičné poradenstvo zahŕňalo5: Hypokalorickú diétu (500 kcal deficit/deň) Zmenu správania a pohyb Monitorovanie krvnej hladiny glukózy 2x za deň minimálne prvé 4 týždne a pri podozrení na hypoglykémiu Pre NB-302 BMOD, program zmeny správania zahŕňal4: Stretnutia trvajúce 90 minút v skupinách od 10 do 20 ľudí Prvých 16 týždňov – raz do týždňa, ďalších 12 týždňov- každý druhý týždeň, a potom raz mesačne V ďalšom pokračovaní prednášky sme sa zamerali podobnejšie práve na Appovianovej štúdiu. SPC lieku s obsahom naltrexón/bupropión je dostupné na Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21: Wadden TA, et al. Obesity (Silver Spring). 2011;19: Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36: NB16 & NB32 1:1:11 NB32c 2:12 NB32 3:13 NB32 2:14 aPre NB-303 bola plná dávka dosiahnutá na začiatku piateho týždňa. bPre NB-303 bol primárny ukazovateľ štúdie 28 týždňov, ale štúdia pokračovala 56 týždňov. cSo skúmaním NB48 u NB32 non-responderov. NB-301: Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376: ; NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21: ; NB-302: Wadden TA, et al. Obesity (Silver Spring). 2011;19: ; NB-304: Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36: BMI=body mass index; BMOD=program na zmenu správania; NB=naltrexone/bupropion;DM2T=diabetes mellitus typu 2. 1. Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21: Wadden TA, et al. Obesity (Silver Spring). 2011;19: Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36: SPC lieku s obsahom naltrexón/bupropión je dostupné na . FOR REPRESENTATIVE EDUCATION ONLY AND NOT FOR DISTRIBUTION TO OR USE WITH HEALTH CARE PROFESSIONALS

13 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Cieľ štúdie Zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť kombinácie naltrexónu/bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním podávaného počas 56 týždňov u pacientov trpiacich nadváhou a obezitou Dizajn štúdie Fáza III randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom (PBO) kontrolovaného klinického skúšania s paralelnými ramenami, v trvaní 56 týždňov Inklúzne kritériá Pacienti od rokov BMI kg/m² alebo BMI kg/m² pri súčasnej kontrolovanej hypertenzii a/alebo dyslipidémii Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 (Mysimba : Placebo) Pacienti boli poučení, že majú konzumovať nízkokalorickú stravu a zvýšiť svoju fyzickú aktivitu Pacienti podstúpili prehliadku na začiatku (baseline) a potom každé 4 týždne Aby sa zhodnotila účinnosť a bezpečnosť zvýšenia dávky u pacientov so suboptimálnou reakciou, pacienti s menším než 5% znížením hmotnosti boli znovu randomizovaní v 28. týždni Hodnotené populácie mITT-LOCF: Všetci pacienti s počiatočnou hmotnosťou a s 1 nasledovným meraním telesnej hmotnosti. Chýbajúce údaje boli pridané prenesením posledného pozorovania u pacienta (LOCF) V 56. týždni v pre-špecifikovaných analýzach účinnosti lieku Mysimba, u re-randomizovaných pacientov na Mysimbe bola údajom pridelená dvojitá váha a údaje od pacientov re-randomizovaných na NB-48* boli vyradené# Ukončení: všetci mITT pacienti, ktorí ukončili 28 alebo 56 týždňov liečby Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: V ďalšom pokračovaní prednášky sme sa zamerali podobnejšie práve na Appovianovej štúdiu. NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

14 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Dávkovanie Titrácia a randomizácia naltrexónu/bupropiónu Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Začiatok Zvyšovanie dávky každý týždeň, Udržiavanie 1 tableta/deň v priebehu 4 týždňov 2 tablety, dvakrát denne Pacienti užívajúci naltrexón/bupropión Úbytok <5% hmotnosti re-randomizovaní (1:1) (iba raz) Pokračovali v užívaní naltrexónu/bupropiónu Zvýšili na NB48* Úbytok >5% hmotnosti týždeň 28 Povedzte: NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

15 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Výsledky – primárne ukazovatele (***P<0,001 pre NB vs. PBO ) Signifikantný úbytok hmotnosti dosiahnutý už v 4. týždni vs. placebo Percentuálny úbytok hmotnosti po 28 týždni u subjektov, ktoré riadne ukončili štúdiu bol -7,8% (pričom rozdiel oproti PBO bol -5,4%) Percentuálny úbytok hmotnosti po 56 týždni u subjektov, ktoré riadne ukončili štúdiu bol -8,2% (pričom rozdiel oproti PBO bol -6,8%) Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

16 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Výsledky – sekundárne ukazovatele (***P<0,001 pre NB vs. PBO ) Výraznejší úbytok hmotnosti a zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia kategorického úbytku hmotnosti u populácie, ktorá ukončila liečbu Percentuálny podiel subjektov, ktoré riadne ukončili štúdiu s ≥5%, ≥10% alebo ≥15% úbytkom telesnej hmotnosti po 56 týždni bol 65%, 39% resp. 19% Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

17 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Výsledky – sekundárne ukazovatele Signifikantné zlepšenie kardiometabolických rizikových faktorov Obvod pása* Triglyceridy* HDL* LDL Inzulín nalačno HOMA – IR ( inzulínová rezistencia ) Zlepšenie kvality života Signifikantné zlepšenie vplyvu hmotnosti na kvalitu života (IWQOL) celkovo a v podkategóriách fyzického stavu, sebavedomia a sexuálneho života (týždeň 28) Bezpečnosť a tolerabilita naltrexónu/bupropiónu Naltrexón/bupropión nebol spájaný so zvýšenou incidenciou symptómov depresie alebo iných s náladou spojených nežiaducich účinkov, ktoré vyžadovali liečbu Nežiaduce účinky - Nevoľnosť, bolesť hlavy, zápcha * Sekundárne koncové ukazovatele, ktoré boli signifikantné podľa dopredu špecifikovaného sekvenčného uzavretého testovania vykonaného na korekciu viacnásobných porovnaní Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

18 Klinické skúšanie NB-3031 – Naltrexón/Bupropión
Závery autora V spojení s nízkokalorickou diétou a zvýšenou fyzickou aktivitou, pacienti liečení naltrexónom/bupropiónom zaznamenali: Klinicky významný úbytok hmotnosti Zlepšenie kardiometabolických rizikových faktorov Zlepšenie kvality života v súvislosti s hmotnosťou a kontrolou stravovania Pridanie naltrexónu/bupropiónu k zmene stravovania a životného štýlu napomáha ku klinicky významnému úbytku hmotnosti, ktorý môže priaznivo ovplyvniť komorbidity spojené s obezitou Kombinácia naltrexónu/bupropiónu predstavuje nový farmakologický prístup k liečbe obezity. Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 Volkow Obesity Reviews 2013/p14/col2/para3 & p15/col1/para1 Povedzte: NB-303: Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:

19 DISKUSIA Povedzte:

20 ĎAKUJEME ZA POZORNOSŤ! Povedzte: