Antigénové receptory a regulačné molekuly

Prezentácia na tému: "Antigénové receptory a regulačné molekuly"— Prepis prezentácie:

1 Antigénové receptory a regulačné molekuly

2 Veľká imunoglobulínová rodina
FUNKCIA ROZPOZNÁVACIA Ig (vrátane BCR), TCR, MHC, CD2, CD3, CD4, CD8, FcR ADHEZÍVNA (SPOJOVACIA) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106), PECAM-1 (CD31) REGULAČNÁ p-IgR, PDGFR

3

4 Receptor na B bunkách Obsahuje: membránový Ig (napr. IgM)
heterodimér Igα/Igβ komplementový receptor 2 (CR2 resp. CD21) TAPA-1, target of antiproliferative antibody (CD81) CD19

5 Receptory na T bunkách TCR1 (TCRγ/δ)
fylogeneticky starší, Mr (γ) = , Mr (δ) = 5% periférnych T-lymfocytov TCR2 (TCRα/β) Mr (α) = , Mr (β) = 95% periférnych T-lymfocytov

6 Receptory na T bunkách

7 Diferenciačné antigény (CD)
súbor povrchových znakov na bunkách typ a podtyp bunky diferenciačné a vývinové štádium bunky prítomnosť povrchových glykoproteínov so špecifickými funkciami LYMFOCYTY B-lymfocyty CD5, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD40, CD72, CD74 T-lymfocyty CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD28, CD29 NK-bunky CD11b (CR3), CD16, CD56 (N-CAM), CD57 (MAG) MONOCYTY CD14 GRANULOCYTY CD15, CD16, CD66 MAKROFÁGY CD68

8 Diferenciačné antigény
RECEPTORY pre imunoglobulíny CD16 (FcγRIII), CD23 (FcεRII), CD32 (FcγRII) fragmenty komplementu CD35 (CR1), CD21 (CR2), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) cytokíny CD115 (M-CSFR), CD116 (GM-CSFR), CD120a (TNFRI), CD120b (TNFRII), CD121a (IL-1RI), CD121b (IL-1RII), CD124 (IL-4R), CD125 (IL-5R), CD128 (IL-8R) ADHEZÍVNE MOLEKULY členovia VIR CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2), CD50 (ICAM-3), CD106 (VCAM-1), CD31 (PECAM) selektíny CD62E, CD62L, CD62P integríny α a β reťazce β1 CD49a až CD49f (veľmi neskoré antigény VLA-1 až VLA-6) β2 CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) β3 CD51 (receptory pre vitronektín) kadheríny E, N, P, T a V (závislé od Ca2+) epitelový, nervový, placentový, vaskulárny a ďalšie

9 Humorálna regulácia ENDOKRINNÁ - systémové hormóny (imunohormóny)
PARAKRINNÁ - lokálne hormóny (cytokíny) AUTOKRINNÁ - pôsobenie produktov buniek na ne samé redundantný účinok - prekrývanie účinkov synergický účinok - dopĺňanie účinkov antagonistický účinok - vylúčenie účinkov pleiotropný účinok - pôsobenie na viac typov buniek

10 Imunohormóny systémové pôsobenie na terčové bunky kdekoľvek v organizme tymozíny (hormóny týmusu) navodzujú dozrievanie T lymfocytov v týmuse podporujú rast a aktivitu lymfocytov v tele tymozín α1 (28 aminokyselín) najčastejší tymozín β4 má úlohu v prestavbe cytoskeletu tymopoetíny stimuluje dozrievanie protymocytov na zrelé T lymfocyty jednoreťazcový proteín (49 aminokyselín) burzín (hormón z Fabríciovej burzy sliepok) lyzyl-histidyl-glycínamid diferenciácia B buniek vtákov

11 Cytokíny (1. delenie) cytokíny regulujúce efektorové mechanizmy prirodzenej imunity interferóny 1. typu IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 faktory nekrotizujúce nádory chemokíny interleukíny 10, 19, 20 cytokíny sprostredkujúce a regulujúce špecifickú imunitu IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-14, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21 interferón γ transformujúci rastový faktor β lymfotoxín α a β faktor inhibície migrácie makrofágov cytokíny stimulujúce hematopoézu ligand c-kit IL-3, IL-7, IL-9, IL-11 faktor stimulujúci rast kolónií granulocytov a makrofágov, granulocytov, monocytov a makrofágov

12 Cytokíny (2. delenie) lymfokíny MAF, MMIF, MCF, TFN, LMIF, HRFs, TF, LMF faktory nekrotizujúce nádory TNF-α (kachektín), TNF-β (lymfotoxín) interferóny IFN-α, IFN-β, IFN-γ interleukíny IL-1 až IL-33 faktory stimulujúce kolónie multi-CSF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF transformujúce rastové faktory TGF-α, TGF-β polypeptidové rastové faktory aFGF, bFGF, EGF, ECGF, NGF, PDGF, VEGF chemokíny (interkríny) IL-8, NAP-2, PF-4, βTG, MCP-1, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, neurotaktín, lymfotaktín stresové proteíny HSPs, GRPs, ubikvitín, superoxiddizmutáza (Mn)

13 Lymfokíny imunoregulačné proteíny a glykoproteíny
produkované najmä T-lymfocytmi uľahčujú proliferáciu, rast a diferenciáciu buniek imunitného systému MAF – faktor aktivujúci makrofágy MMIF/LMIF – faktor inhibujúci migráciu makrofágov/lymfocytov MCF – makrofágový chemotaktický faktor LMF – lymfocytový mitogénový faktor TFN – fibronektín T buniek HRFs – faktory uvoľňujúce histamín TF – prenosový faktor

14 Faktory nekrotizujúce nádory
TNF-α (kachektín) „spúšťač“ zápalovej reakcie produkovaný makrofágmi endogénny pyrogén znižuje chuť do jedla kachexia – chorobné chudnutie a slabosť pri nádorových ochoreniach a chronických zápalových stavoch (napr. tuberkulóza) TNF-β (lymfotoxín) produkovaný T bunkami imunoregulácia obrana proti vírusom, parazitom a nádorom choroby asociované s TNF: chronický zápal, toxický a septický šok, odvrhnutie transplantátu, AIDS (aktivácia lytickej fázy vírusového cyklu)

15 Vlastnosti niektorých lymfokínov

16 Lokálne a systémové účinky TNF-α
LOKÁLNA INFEKCIA gramnegatívnymi baktériami SYSTÉMOVÁ INFEKCIA gramnegatívnymi baktériami lokálne uvoľnenie TNF-α aktivovanými makrofágmi systémové uvoľnenie TNF-α aktivovanými makrofágmi zvýšený prestup tekutiny, protilátok a komplementu do tkanív zvýšená adhézia leukocytov a trombocytov na cievny endotel zvýšená migrácia neutrofilov, makrofágov a lymfocytov do tkanív systémový edém znížený krvný objem hypoproteinémia neutropénia mnohopočetná intravaskulárna koagulácia a tvorba mikro-trombov zhubné poškodenie vitálnych orgánov (obličky, srdce) smrť fagocytóza baktérií lokálne uzavretie čriev odstránenie infekcie vznik špecifickej imunity

17 INTERFERÓNOVÝ SYSTÉM (IFN)
INTERFERÓNY I. TRIEDY IFN-α (leukocytový) induktor - bunky infikované vírusmi, cudzie a nádorové bunky, baktérie výskyt - 15 izotypov, u človeka na chromozóme 9 rekombinantný (Intron A, Roferon A) leukémia z vlasatých buniek, chronická myeloidná leukémia, Kaposiho sarkóm, malígny melanóm, viacnásobný myelóm, chronická hepatitída B a C IFN-β (fibroblastový) induktor - nukleové kyseliny vírusového alebo iného pôvodu výskyt - u človeka na chromozóme 9 rekombinantný (Betaferon) potenciálny liek proti sclerosis multiplex inhibícia replikácie vírusov, inhibícia proliferácie buniek, potenciácia NK buniek, modulácia expresie MHC (↑ MHC I, ↓ MHC II) IFN-ω, λ, κ, ε IFN-τ (prežúvavce), IFN-ζ (myš), IFN-ν (mačka), IFN-δ (prasa)

18 INTERFERÓNOVÝ SYSTÉM (IFN)
INTERFERÓNY II. TRIEDY IFN-γ (imúnny) induktor - špecifické antigény a mitogény podporuje tvorbu hydroláz, Fc receptorov a MHC molekúl výskyt – u človeka na chromozóme 12 (človek) rekombinantný (Actimmun) chronická granulomatózna choroba, niektoré vírusové choroby

19 Biologické účinky interferónov
INHIBÍCIA replikácie vírusov proliferácie diferenciácie a pohyblivosti buniek rastu nádorov reakcií oneskorenej precitlivenosti tvorby protilátok STIMULÁCIA produkcie IFN aktivity makrofágov a NK-buniek cytotoxickosti T-lymfocytov expresie HLA antigénov a Fc-receptorov obnovy normálneho fenotypu transformovaných buniek expresie adhezívnych molekúl produkcie prostanglandínov (PGE2)

20 Interleukíny IL-1 syntéza fagocytmi
zvyšuje teplotu; stimuluje proliferáciu B a T buniek, expresiu IL2R, adhezívnych molekúl na neutrofiloch a endotelových bunkách, chemotaxiu neutrofilov, makrofágov i lymfocytov, cytotoxickú aktivitu NK-buniek, proliferáciu a syntézu kolagénu epitelovými bunkami a fibroblastmi, syntézu prostaglandínov v makrofágoch a hypotalame, syntézu proteínov akútnej fázy v hepatocytoch IL-2 syntéza TH1 lymfocytmi je rastovým faktorom T- a B-lymfocytov a aktivačným faktorom TC-lymfocytov a NK-buniek stimuluje protinádorovú aktivitu NK-buniek a tvorbu iných cytokínov (IL-4, IFN-γ) v TH-lymfocytoch

21 Interleukíny IL-3 syntéza TH1- a TH2-lymfocytmi, NK-bunkami a mastocytmi Je rastovým faktorom hematopoetických kmeňových buniek, megakaryocytov, erytrocytov, granulocytov, mastocytov sa makrofágov IL-4 syntéza TH2 lymfocytmi, mastocytmi, bazofilmi stimuluje proliferáciu a diferenciáciu včasných B-buniek, indukuje tvorbu IgM, IgG1 a IgE, stimuluje proliferáciu T-lymfocytov, produkciu antigénovo špecifických TC-lymfocytov, expresiu HLA-antigénov, je aktivačným faktorom makrofágov a rastovým faktorom mastocytov, prepína tvorbu protilátok z IgM na IgE a môže zasahovať do rozvoja alergických reakcií včasného typu má protizápalový účinok

22 Interleukíny IL-5 syntéza TH2-lymfocytmi a aktivovanými mastocytmi
aktivácia a stimulácia proliferácie B-buniek a eozinofilov, stimulácia cytotoxických T-lymfocytov, schopnosť prepínať produkciu protilátok z izotypu IgM na izotyp IgA a zvyšovať expresiu receptorov pre IL-2 IL-6 syntéza TH2-lymfocytmi, B-lymfocytmi, makrofágmi, endotelovými bunkami, mastocytmi, fibroblastami a mnohými líniami nádorových buniek endogénny pyrogén a aktivátor syntézy proteínov akútnej fázy v hepatocytoch, konečný rastový faktor pri diferenciácii B-buniek na plazmatické bunky

23 Interleukíny IL-7 syntéza bunkami podporného väziva v týmuse a kostnej dreni diferenciácia kmeňových lymfoidných buniek na včasné prekurzorové B- a T-bunky, rastový faktor T-lymfocytov, aktivuje makrofágy a stimuluje proliferáciu tymocytov IL-8 syntéza monocytmi, makrofágmi a endotelovými bunkami chemotaktický a aktivačný cytokín neutrofilov, indukuje expresiu β2-integrínov na neutrofiloch IL-9 syntéza TH2-lymfocytmi kostimulačný faktor iných cytokínov počas vývinu hematopoetických buniek

24 Interleukíny IL-10 syntéza TH2-lymfocytmi, aj TH0-lymfocytmi, monocytmi, makrofágmi a aktivovanými B lymfocytmi inhibuje produkciu iných cytokínov TH1-lymfocytmi, TC-lymfocytmi a NK-bunkami,v makrofágoch inhibuje syntézu prozápalových cytokínov, blokuje prezentáciu proteínových antigénov, pôsobí ako prírodná imunosupresívna a protizápalová látka IL-11 syntéza bunkami podporného väzivového tkaniva v kostnej dreni a fibroblastami podpora rastu megakaryocytov (tvorba doštičiek), má imunomodulačné vlastnosti, potláča produkciu prozápalových cytokínov a NO, podporuje syntézu niektorých proteínov akútnej fázy

25 Interleukíny IL-12 syntéza monocytmi a makrofágmi
je aktivačným faktorom NK-buniek, jeho pôsobením vznikajú z NK-buniek účinnejšie LAK-bunky, uľahčuje vznik špecifických ľudských TC-lmfocytov proti niektorým nádorom, stimuluje proliferáciu TH- aj TC-buniek a inhibuje sekréciu IgE stimulovanú IL-4, pokladá sa za hlavný stimulátor produkcie IFN-γ TH1-lymfocytmi IL-13 syntéza TH2-lymfocytmi inhibuje tvorbu prozápalových cytokínov v monocytoch a makrofágoch, je ich chemotaktickým faktorom stimuluje produkciu IgM, IgG a IgA, ale najmä indukuje syntézu IgE

26 Interleukíny IL-14 syntéza folikulovými dentritovými bunkami, T bunky germinálnych centier a niektoré nádory zvyšuje proliferáciu B-buniek, indukuje a udržuje tvorbu pamäťových B-buniek IL-15 syntéza mnohými bunkami a tkanivami zvyšuje cytotoxickosť TC-lymfocytov a NK-buniek, je účinný chemotaxín T-lymfocytov, znižuje ich apoptózu a indukuje expresiu ligandov pre leukoadhezívne β-integríny IL-16 receptorom je CD4, takže inhibuje TH lymfocyty ale aj HIV je chemotaktickým faktorom T-lymfocytov, makrofágov a eozinofilov, indukuje v nich syntézu iných cytokínov a expresiu HLA-DR

27 Interleukíny IL-17 syntéza aktivovanými pomocnými T-lymfocytmi
stimuluje fibroblasty, endotelové a epitelové bunky na syntézu cytokínov IL-18 syntéza aktivovanými makrofágmi (aktivácia kaspázou 1 na aktívny cytokín) navodzujú tvorbu tvorbu IFN-γ TH1-lymfocytmi, indukuje tvorbu TNF-α, IL-1β, GM-CSF, chemokínov, Fas ligandu a nukleárneho faktora NF-κB

28 Niektoré vlastnosti interleukínov

29

30 bunková cytotoxickosť závislá od protilátky (ADCC), aminokyselinové jednotky (AJ), B-lymfocyty (B), bazofily (BA), endotelové bunky (EC), eozinofily (EO), granulocyty (GC), faktory stimulujúce rast kolónií granulocytov a makrofágov (GM-CSF), vírus imunitnej nedostatočnosti (HIV), hemopoetická pluripotentná kmeňová bunka (HPKB), chromozóm (CH), medzibunková adhezívna molekula (ICAM), interleukín (IL), lymfocyty (LY), makrofágy (MA), mastocyty (MC), megakaryocyty (MK - prekurzory trombocytov), monocyty (MO), neutrofily (NE), nukleárny faktor kB (NF-kB), NK-bunky (NK), podporné bunky kostnej drene (PBKD), plazmatické bunky (PC), prostaglandíny (PGE), polymorfonukleárne leukocyty (PMN), T-lymfocyty (T), cytotoxické T-lymfocyty (TC), pomocné T-lymfocyty (TH)

31 FAKTORY STIMULUJÚCE RAST KOLÓNIÍ (CSF)
G-CSF (granulocytový) rastový a aktivačný faktor neutrofilov M-CSF (makrofágový) rastový a aktivačný faktor makrofágov a monocytov GM-CSF (granulocytovo-makrofágový) rastový a aktivačný faktor neutrofilov, makrofágov a eozinofilov IL-3 (multi-CSF) multipotentný hematopoetický rastový faktor, okrem T lymfocytov c-kit ligand (SCF – stem cell factor) rastový faktor kmeňových buniek, zvyšuje citlivosť na ďalšie faktory ligand pre tyrozínkinázové receptory c-kit stimuluje proliferáciu včasných prekurzorov B-buniek a PHKB IL-7 principiálny cytokín pre produkciu zrelých T a B lymfocytov, kostimulátor zrelých T lymfocytov

32 TRANSFORMUJÚCE RASTOVÉ FAKTORY (TGF)
pôvodne opísané ako produkty vírusmi transformovaných buniek, ktoré menia (transformujú) fenotyp normálnych buniek na neoplazmový fenotyp TGF-α ovplyvňuje bunkové delenie, hojenie rán, uľahčuje angiogenézu (vývoj ciev) TGF-β reguluje tumorogenézu, embryový vývin, hojenie poškodených tkanív, zápalové a iné imunitné odpovede

33 POLYPEPTIDOVÉ RASTOVÉ FAKTORY
FGF (fibroblastový) mitogén pre fibroblasty a iné bunky (aFGF - kyslý, bFGF - zásaditý) EGF (epidermový) mitogén pre fibroblasty, epitelové, endotelové a iné bunky NGF (nervový) - myšací faktor stimuluje prežívanie a vývin sympatikových neurónov PDGF (trombocytový) mitogén pre fibroblasty, bunky hladkých svalov ciev a gliové bunky reguluje rast spojivového tkaniva a hojenie rán, stimuluje proliferáciu fibroblastov a produkciu základných biopolymérov medzibunkovej hmoty (fibronektín a kyselina hyalurónová) má chemotaktický účinok na fibroblasty, monocyty a neutrofily, indukuje vazokonstrikciu a uvoľňovanie lyzozómových enzýmov

34 CHEMOKÍNY (INTERKRÍNY)
chemotaktické cytokíny α-chemokíny (CXC-chemokíny) chemotaktické a aktivačné faktory neutrofilov IL-8, neutrofilový aktivačný proteín (NAP-2), trombocytový faktor (PF-4), β-tromboglobulín (βTG) gény na ľudskom chromozóme 4, päť receptorov (CXCR1-CXCR5) β-chemokíny (CC-chemokíny) chemotaktické faktory monocytov a makrofágov, a aj eozinofilov, bazofilov, lymfocytov a NK-buniek monocytový chemotaktický proteín (MCP-1 až MCP-5), makrofágový zápalový proteín (MIP-1, MIP-3), RANTES, eotaxín gény na ľudskom chromozóme 17, desať receptorov (CCR1-CCR10) C-chemokíny chemotaktický faktor pre lymfocyty a NK-bunky, nie pre neutrofily a makrofágy lymfotaktín CXXXC-chemokíny neurotaktín, ktorý produkujú mikrogliové bunky (neurokín), 1 receptor

35 Základné typy cytokínových receptorov

36 Mediátory prirodzenej imunity
cytokín Mr Zdroj Terč Účinok IFN-α 19-26 monocyty makrofágy všetky bunky antivírusový, antiproliferačný, zvýšenie MHC-I IFN-β 20 fibroblasty epitel TNF-α 17 makrofágy monocyty T bunky NK aktivácia, horúčka, proteíny akútnej fázy IL-1 monocyty tymocyty, endotel, hypotalamus pečeň kostimulátor, aktivácia (zápal, koagulácia), horúčka, proteíny akútnej fázy IL-6 21-28 monocyty fibroblasty endotel T a B bunky, monocyty kostimulátor, rast, proteíny akútnej fázy chemokíny 8-10 leukocyty chemotaxia a aktivácia

37 Cytokíny zápalových reakcií prozápalové
Prozápalové cytokíny prvostupňové Poplachové cytokíny TNF-α, IL-1β Endogénne pyrogény závislé od PGE2 IL-1, TNF-α, IL-6 nezávislé od PGE2 MIP-1 Stimulácia zápalovej reakcie IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-α, IFN-β, chemokíny Stimulácia produkcie proteínov akútnej fázy IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, LIF, OSM, CNTF LIF – leukemický inhibičný faktor, OSM – onkostatín M, CNTF – ciliary neurotrophic factor, riasinkový neurotropný faktor

38 Cytokíny zápalových reakcií prozápalové
druhostupňové Chemotaktické cytokíny CXC chemokíny IL-8, PF-4, PBP, NAP-2, β-TG CC chemokíny MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-3, RANTES C chemokíny lymfotaktín Mobilizácia leukocytov z kostnej drene G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-1, IL-3 Stimulácia tvorby prozápalových cytokínov IL-12 PF-4 – trombocytový faktor 4, PBP – platelet basic protein, trombocytový zásaditý proteín, NAP-2 – proteín aktivujúci neutrofily, MIP – makrofágový zápalový proteín, MCP – monocytový chemoatraktantový proteín, RANTES – regulated upon activation normal T expressed and presumably secreted chemokine

39 Cytokíny zápalových reakcií protizápalové
Protizápalové cytokíny Inhibícia tvorby prozápalových cytokínov IL-4, IL-10, IL-13

40 Produkcia cytokínov subpopuláciami T lymfocytov

41 Cytokíny regulujúce diferenciáciu pluripotentnej hemopoetickej kmeňovej bunky

42 Proteíny teplotného šoku (HSP)
HSPs - induktívne HSCs - konštitutívne, príbuzné (cognate) INDUKTORY HSPs STRESOVÉ PODMIENKY PROSTREDIA teplota vyššia ako optimálna ionizujúce žiarenie oxidačné látky ťažké kovy anoxia (nedostatok kyslíka) nedostatok glukózy analógy aminokyselín inhibítory energetického metabolizmu etanol PATOFYZIOLOGICKÉ FAKTORY infekcie (najmä vírusové) zápal a horúčka chirurgická trauma malignity genetické poruchy transplantácia tkanív a orgánov IMUNOLOGICKÉ FAKTORY fagocytóza reaktívne intermediáty kyslíka a dusíka aktivácia lymfocytov pôsobenie niektorých iných cytokínov NIEKTORÉ NORMÁLNE FYZIOLOGICKÉ PODMIENKY bunkový cyklus embryový vývin bunková diferenciácia hormónová stimulácia

43 Rodina stresových proteínov

44 Sprevádzajúce proteíny
ŠAPERÓNY (chaperones) stabilizujú nascentné (nepozohýnané) alebo naprávajú nesprávne pozohýnané konformácie proteínov (unfoldázová aktivita) ŠAPERONÍNY (chaperonins) uľahčujú udržanie správne pozohýnaných konformácií proteínov, nemajú unfoldázovú aktivitu FUNKCIA obrana bunky proti proteotoxickým agensom, ktoré môžu poškodiť konformáciu a tým aj funkciu proteínov